Nach dem Rücktrittsgesuch von Michael Glos als Bundesminister für Wirtschaft und Technologie wurde Guttenberg am 9. Februar 2009 zu dessen Nachfolger im Kabinett Merkel I ernannt und am 12. Februar vor dem Deutschen Bundestag vereidigt.
Bei Amtsantritt war Guttenberg mit 37 Jahren der bisher jüngste Wirtschaftsminister der Bundesrepublik Deutschland. Guttenberg vertrat in einem Interview zu seiner Amtseinführung im Februar 2009 die Auffassung, Märkte seien „erwiesenermaßen effizient“.
Er warnte deswegen vor einer Ausweitung der Rolle des Staates im Zuge der Finanzkrise; er stehe Mindestlöhnen skeptisch gegenüber. Die Wirtschaftsdebatte war seiner Ansicht nach „in eine Schieflage geraten. Das Wort Gerechtigkeit erfreut sich großer Beliebtheit“.
Laut Guttenberg gibt es in Deutschland eine „Umverteilungsgerechtigkeit“, aber keine „Leistungsgerechtigkeit“. Für die Zukunft kündigte er Steuersenkungen an.
Guttenberg trat sein Amt als Wirtschaftsminister während der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise an. Für den Automobilhersteller Opel, so erklärte er, werde er zusammen mit General Motors nach Finanzinvestoren suchen.
Die Verhandlungen mit General Motors zur Frage der Zukunft des Tochterunternehmens Opel währten bis Ende Mai 2009 und endeten ergebnislos. Somit profilierte er sich im Gegensatz zu seinen Parteifreunden als „ordnungspolitisches Gewissen der Nation“.
Guttenberg erklärte daraufhin Ende Mai 2009 im Gegensatz zu anderen Ministern und Angela Merkel, er favorisiere für Opel ein Insolvenzverfahren und drohte mit Rücktritt, beim Krisengipfel zu einer Rettung von Opel setzten sich jedoch Minister mit gegenteiliger Meinung durch.
Auch für das in die Krise geratene Unternehmen Quelle/Arcandor wurde vom Wirtschaftsministerium die Insolvenz bevorzugt, Bürgschaften wurden abgelehnt. Unter anderem für das marode Finanzunternehmen Hypo Real Estate (HRE) bejahte Guttenberg die staatlichen Unterstützungszahlungen.
Das Finanzmarktstabilisierungsergänzungsgesetz lehnte er jedoch (erfolglos) ab, da es dem Staat im Gegenzug zu den Rettungszahlungen eine Kontrolle über das Unternehmen ermöglicht und den Einfluss des HRE-Managements einschränkt.
Die USA-Reise von Guttenberg zu den Opel-Verhandlungen erzielte erste hohe Medienaufmerksamkeit. In den Medien wurde er mehrheitlich gelobt (siehe auch Abschnitt: Öffentliche Wahrnehmung), so wurde etwa in einem Porträt in der Zeitschrift Stern Guttenberg neben Guido Westerwelle als authentischer, kantiger Klartexter beschrieben.
Ulf Poschardt schrieb für „Die Welt“, Guttenberg bringe mit „Fleiß und Auffassungsgabe“ alle zum Staunen, er sei ein „promovierter Adliger mit einer ebenso adligen, attraktiven Frau“ und habe Profil und Authentizität.
Zu den wenigen kritischen Stimmen gehörten der Automobilexperte Ferdinand Dudenhöffer, der Guttenberg im März 2009 unter anderem vorwarf, seine USA-Reise zur Opel-Verhandlung sei reines „Polit-Marketing“ gewesen, da er gar nicht vorgehabt habe, Opel zu erhalten, sowie der Publizist und ehemalige SPD-Bundestagsabgeordnete Albrecht Müller, der unter anderem kritisierte, dass Guttenberg Staatsunterstützungen für Firmen aus der Realwirtschaft teils ablehnte, während an Firmen der Finanzwirtschaft Zahlungen geleistet wurden, obwohl die Überkapazitäten im Bereich der Finanzwirtschaft vermutlich größer seien.
