Von 1996 bis 2002 gehörte er dem Aufsichtsrat der Rhön-Klinikum AG an, an der die Familie 26,5 Prozent der Stammaktien hielt. Im März 2002, kurz bevor Karl-Theodor zu Guttenberg die politische Laufbahn einschlug, wurden die Aktien für 260 Mio. Euro an die HypoVereinsbank verkauft.
Nach seiner Ernennung zum Bundesminister beschrieb Guttenberg seine wirtschaftliche Tätigkeit in einem Interview wie folgt: „ habe vor dem Eintritt in die Politik in der freien Wirtschaft gearbeitet, war dort tätig, habe dort Verantwortung im eigenen Familienunternehmen getragen.“
Das Fernsehmagazin Panorama kritisierte dies angesichts eines relativ geringen Jahresumsatzes von z. B. 25.000 Euro im Jahr 2000 bei einem Mitarbeiterbestand von laut Creditreform „ca. drei Beschäftigten“ und der Auflösung der Guttenberg GmbH im Jahr 2004 als „Übertreibung“.
Zudem habe Guttenberg den Eindruck erweckt, im Jahr 1989 am Börsengang der Rhön-Klinikum AG beteiligt gewesen zu sein. Guttenberg, der zu diesem Zeitpunkt aber gerade einmal 17 Jahre alt war, sei auch später während seiner Zeit als Aufsichtsrat nicht am operativen Geschäft beteiligt gewesen.
Ihm wurde auch vorgeworfen, Stationen seines Lebenslaufs „aufgehübscht“ zu haben, so mit der Formulierung „Freier Journalist bei der Tageszeitung ‚Die Welt‘“. Der Axel-Springer-Konzern, der Verlag der „Welt“, wurde mit der Aussage zitiert, zu Guttenberg sei Praktikant in der Redaktion gewesen.
Im Rahmen seiner Tätigkeit von Mai bis Oktober 2001 schrieb er acht kleinere Beiträge, vier davon zusammen mit anderen Autoren.
