Die Eltern ließen sich im Jahr 1977 scheiden, danach wuchsen Guttenberg und sein jüngerer Bruder Philipp Franz beim Vater auf. Ihre Mutter heiratete 1985 Adolf Henkell-von Ribbentrop; Guttenberg hat aus den zweiten Ehen seiner Eltern vier Halbgeschwister.
Der Großvater Karl Theodor Freiherr von und zu Guttenberg war von 1967 bis 1969 parlamentarischer Staatssekretär im Bundeskanzleramt.
Karl-Theodor zu Guttenberg ist seit dem Jahr 2000 mit Stephanie Freifrau von und zu Guttenberg, einer Ururenkelin des deutschen Reichskanzlers Otto von Bismarck, verheiratet. Das Paar hat zwei Töchter (geboren 2001 und 2002).
Guttenberg lebt im Berliner Westend und in Guttenberg. Er ist römisch-katholischer Konfession.